Prise en charge du patient chez qui on suspecte un déficit immunitaire

Le déficit immunitaire se manifeste généralement par des infections récidivantes. Cependant, les infections récurrentes sont plus susceptibles d'avoir des causes autres que le déficit immunitaire (p. ex., traitement inadéquat, microorganismes résistants, autres troubles prédisposant à l'infection). Les signes cliniques et des examens complémentaires sont nécessaires pour le diagnostic.

Le déficit immunitaire peut être

  • Primitif : génétiquement déterminé, se manifestant généralement pendant l'enfance ou l'enfance
  • Secondaire : acquis

Il y a beaucoup de causes de déficit immunitaire secondaire, mais la plupart des déficits immunitaires résultent d'un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Troubles systémiques (p. ex., diabète, dénutrition, infection par le VIH)
  • Traitements immunosuppresseurs (p. ex., chimiothérapie cytotoxique, ablation de la moelle osseuse avant transplantation, radiothérapie)
  • Maladie grave prolongée (en particulier chez les patients en phase critique, plus âgé et/ou hospitalisé)

Les déficits immunitaires primitifs sont classés en fonction de la composante principale du système immunitaire qui est déficient, absent ou imparfait :

  • Immunité humorale
  • Immunité cellulaire
  • Immunité combinée humorale et cellulaire
  • Cellules phagocytaires
  • Protéines du complément

1-Manifestations d'immunodéficience

Le déficit immunitaire se manifeste généralement par des infections récidivantes. Cependant, les expositions répétées aux infections à la crèche ou à l'école (les nourrissons et les enfants peuvent normalement développer jusqu'à 10 infections respiratoires/an), une durée de traitement antibiotique inadéquate, des microorganismes résistants et d'autres pathologies qui prédisposent à l'infection (p. ex., malformations cardiaques congénitales, rhinite allergique, sténoses urétérale ou urétrale, syndrome de dyskinésie ciliaire, asthme, mucoviscidose, dermatite sévère) constituent des causes plus fréquentes chez les enfants et les adultes.

Un déficit immunitaire doit être suspecté lorsque les infections récidivantes sont sévères, compliquées, résistantes au traitement ou liées à des microorganismes inhabituels :

  • Graves
  • Compliquées
  • À localisations multiples
  • Résistantes au traitement
  • Provoquées par des microorganismes inhabituels
  • Présentes chez d'autres membres de la famille

Au début, les infections dues aux déficits immunitaires sont typiquement des infections des voies respiratoires (p. ex., sinusite, bronchite, pneumonie) et des gastro-entérites, mais il peut également s'agir d'infections bactériennes graves (p. ex., méningite, sepsis).

Un déficit immunitaire doit également être suspecté chez le nourrisson et chez les jeunes enfants présentant une diarrhée chronique et un retard de croissance, en particulier lorsque la diarrhée est due à des virus inhabituels (p. ex., adénovirus) ou des champignons (p. ex., Cryptosporidium sp). Les autres symptômes comprennent les lésions cutanées (p. ex., eczéma, verrues, abcès, pyodermite, alopécie), une candidose (muguet) orale ou œsophagienne, des ulcérations buccales et la parodontite.

Les manifestations moins fréquentes comprennent une infection virale sévère à herpès simplex ou au virus de la varicelle et des troubles du SNC (p. ex., encéphalite chronique, retard de développement, crises épileptiques). L'utilisation fréquente d'antibiotiques peut masquer de nombreux symptômes et signes habituels. Un déficit immunitaire doit être évoqué en particulier en cas d'infection associée à un trouble auto-immun (p. ex., anémie hémolytique, thrombopénie).

2-Bilan

Un examen clinique et une anamnèse sont utiles mais doivent être complétés par une exploration de la fonction immunitaire. Un test prénatal existe pour nombre de troubles et est indiqué en cas d'antécédents familiaux de déficit immunitaire ou si la mutation a été identifiée chez certains membres de la famille.

Anamnèse

Les médecins doivent déterminer si le patient présente des facteurs de risque d'infection ou des antécédents de symptômes et/ou des facteurs de risque de déficits immunitaires secondaires. L'anamnèse familiale est très importante.

L'âge auquel les infections récidivantes ont débuté est important :

  • Un début avant l'âge de 6 mois suggère une anomalie des cellules T car les Ac maternels protègent généralement pendant les premiers 6 à 9 mois.
  • Une apparition entre 6 et 12 mois peut évoquer des anomalies combinées des lymphocytes B et T ou une anomalie des lymphocytes B, qui deviennent évidentes lorsque les Ac maternels disparaissent (vers l'âge de 6 mois).
  • Une apparition dans un délai supérieur à 12 mois suggère habituellement un déficit en lymphocytes B ou un déficit immunitaire secondaire.

En règle générale, plus l'âge auquel apparaît le déficit est précoce chez l'enfant, plus sévère est le déficit immunitaire. Souvent, certains autres déficits immunitaires primitifs (p. ex., déficit immunitaire commun à expression variable) ne se manifestent pas avant l'âge adulte.

Certaines infections suggèrent certains déficits immunitaires ; cependant, aucune infection n'est spécifique d'un trouble et certaines infections courantes (p. ex., les infections respiratoires virales ou bactériennes) se produisent dans de nombreux cas.

Examen clinique

Le patient qui présente un déficit immunitaire peut ou non apparaître comme chroniquement malade. Des éruptions maculaires, des vésicules, une pyodermite, un eczéma, des pétéchies, une alopécie ou des télangiectasies peuvent être présents.

Malgré des antécédents d'infections pharyngées récidivantes, il n'y a habituellement pas ou peu d'adénopathies cervicales et d'atteinte adénoïdienne et amygdalienne au cours de l'agammaglobulinémie liée à l'X, du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X, du déficit immunitaire combiné sévère déficit immunitaire combiné sévère (SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency), et d'autres déficits immunitaires liés aux lymphocytes T en dépit d'antécédents d'infections récidivantes. Dans certains déficits immunitaires (p. ex., maladie granulomateuse chronique), les ganglions lymphatiques de la tête et du cou peuvent être hypertrophiés et infectés.

Le tympan peut présenter des cicatrices ou être perforé. Des croûtes peuvent être présentes dans les narines, témoignant d'un écoulement nasal purulent. Une toux chronique est fréquente, ainsi que des râles crépitants pulmonaires, en particulier chez l'adulte atteint de déficit immunitaire commun à expression variable.

Le foie et la rate sont souvent hypertrophiés en cas de déficit immunitaire commun à expression variable ou de maladie granulomateuse chronique. La masse musculaire est diminuée ainsi que le tissu adipeux fessier.

Chez les nourrissons, la peau autour de l'anus peut se fissurer du fait d'une diarrhée chronique. L'examen neurologique peut détecter un retard de développement ou une ataxie.

D'autres caractéristiques peuvent faire hésiter sur un diagnostic clinique.

Examens initiaux

Si un déficit immunitaire secondaire spécifique est suspecté cliniquement, les examens complémentaires doivent se concentrer sur ce trouble (p. ex., diabète, infection par le VIH, mucoviscidose, dyskinésie ciliaire primitive).

Des tests sont nécessaires pour confirmer un diagnostic de déficits immunitaires (voir Tableau Tests de laboratoire initiaux et complémentaires de l'exploration d'un déficit immunitaire). Les tests de dépistage doivent comprendre

  • NFS avec formule manuelle
  • Mesures quantitatives des immunoglobulines (Ig)
  • Examens sérologiques
  • Tests cutanés pour l'hypersensibilité retardée

Si les résultats sont normaux, le déficit immunitaire (en particulier le déficit en Ig) peut être exclu. Si les résultats sont anormaux, des examens complémentaires dans des laboratoires spécialisés sont nécessaires pour identifier les déficits spécifiques. Si les infections chroniques sont objectivement documentées, des examens initiaux et spécifiques peuvent être effectués simultanément. Si on suspecte qu'un déficit immunitaire puisse être encore en développement, les examens peuvent devoir être répétés, avec un suivi au cours du temps, avant de poser un diagnostic de certitude.

La NFS peut détecter des anomalies d'un ou plusieurs types cellulaires (p. ex., globules blancs, plaquettes) caractéristiques des troubles spécifiques, tels que :

  • Une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 1200 cellules/μL) peut être congénitale ou cyclique ou peut être liée à une aplasie médullaire.
  • Une lymphopénie (lymphocytes < 2000/μL à la naissance, < 4500/μL à l'âge de 9 mois ou < 1000/μL chez l'enfant plus âgé ou chez l'adulte) évoque un trouble des lymphocytes T, car 70% des lymphocytes circulants sont des lymphocytes T.
  • Une hyperleucocytose qui persiste entre les infections peut être observée en cas de syndrome de déficit d'adhésion des leucocytes.
  • Une thrombopénie chez un nourrisson de sexe masculin évoque un syndrome de Wiskott-Aldrich.
  • Une anémie peut être une anémie liée à une maladie chronique ou une anémie hémolytique auto-immune, qui peut être observée dans le déficit immunitaire commun à expression variable et d'autres déficits immunitaires.

Cependant, beaucoup d'anomalies sont des manifestations transitoires de l'infection, de médicaments ou d'autres facteurs ; ainsi, les anomalies doivent être confirmées et suivies.

Le frottis sanguin doit être examiné à la recherche de corps de Jolly-Howell (fragments résiduels de noyau dans les globules rouges) et d'autres déformations des globules rouges suggérant une asplénie primitive ou une insuffisance splénique fonctionnelle. Les granulocytes peuvent présenter des anomalies morphologiques (p. ex., granulations géantes dans le syndrome de Chédiak-Higashi).

Les taux sériques d'Ig sont mesurés. De faibles concentrations plasmatiques d'IgG, d'IgM ou d'IgA évoquent un déficit en Ac, mais les résultats doivent être comparés à ceux de groupes contrôles de même âge. Un taux d'IgG < 200 mg/dL indique habituellement un déficit important en Ac, bien que de tels taux puissent être observés en cas d'entéropathies avec perte de protéines ou de syndrome néphrotique.

On peut doser les Ac IgM en dosant le taux d'isohémaglutinines (anti-A, anti-B). Tous les patients, à l'exception des nourrissons de < 6 mois et des patients de groupe sanguin AB, ont des taux d'Ac naturels ≥ 1:8 (anti-A) ou ≥ 1:4 (anti-B). Ces Ac dirigés contre les groupes sanguins A, B et certains polysaccharides bactériens sont abaissés de façon spécifique dans certains troubles (p. ex., syndrome de Wiskott-Aldrich, déficit complet en IgG2).

Les taux d'Ac IgG peuvent être estimés chez le patient immunisé en dosant les taux d'Ac avant et après administration d'Ag vaccinaux (Haemophilus influenzae de type B, Ag tétaniques, diphtériques, pneumococciques conjugués ou non conjugués et Ag méningococciques); une augmentation de moins du double du titre à 2 à 3 semaines suggère un déficit immunitaire indépendamment du niveau d'Ig. Les Ac naturels (p. ex., antistreptolysines O [ASLO], Ac hétérophiles) peuvent également être dosés.

Lors de tests cutanés, la plupart des adultes immunocompétents, les nourrissons et les enfants réagissent à 0,1 mL d'extrait de Candida albicans pour les nourrissons et (1:100 chez les grands enfants et les adultes 1:1000) injecté en intradermique. Une réactivité positive, définie comme un érythème et une induration > 5 mm à 24, 48 et 72 h, exclut un trouble lymphocytaire T. L'absence de réponse ne confirme pas un déficit immunitaire chez le patient qui n'a jamais été exposé à Candida.

La rx thorax peut être utile chez certains nourrissons ; l'absence d'image thymique est évocatrice d'un trouble lymphocytaire T, en particulier s'il apparaît avant toute infection ou agression pouvant entraîner l'involution du thymus. Les rx pharyngées de profil peuvent révéler une absence de tissu lymphoïde.

Examens complémentaires

Si les signes ou les examens cliniques initiaux évoquent un trouble spécifique de la cellule immunitaire ou un trouble fonctionnel du complément, d'autres tests seront indiqués.

Si le patient développe des infections récidivantes et une lymphopénie, le phénotypage des lymphocytes par cytométrie de flux et Ac monoclonaux antilymphocytes T, B et cellules NK (natural killer) est indiqué pour rechercher un déficit lymphocytaire.

Si un déficit de l'immunité cellulaire est suspecté, le "T-cell receptor excision circle (TREC) test" peut être effectué pour identifier les nourrissons qui ont une numération basse des cellules T. Si les tests montrent que lymphocytes T sont en faible nombre ou absents, on réalise des études de stimulation mitogénique in vitro afin d'évaluer la fonction lymphocytaire T. Si un déficit en Ag du MHC est suspecté, un typage sérologique HLA (non moléculaire) est indiqué. Certains experts recommandent un dépistage de tous les nouveau-nés par un "T-cell receptor excision circle (TREC) test"; les tests sont effectués de façon systématique dans certains États américains.

Si un déficit de l'immunité humorale est suspecté, les patients peuvent être testés à la recherche de mutations spécifiques, p. ex., des gènes qui codent la Bruton tyrosine kinase (BTK), le ligand CD40 et CD40, et le nuclear factor-kappa-B essential modulator (NEMO). Un test de la sueur est généralement effectué lors de l'évaluation pour exclure une mucoviscidose.

Si l'immunité cellulaire et humorale combinée sont altérées et qu'un déficit immunitaire combiné sévère est suspecté, les patients peuvent être testés à la recherche de certaines mutations typiques (p. ex., des gènes des récepteurs gamma de l'IL-2 [IL-2RG ou IL-2Rγ]).

En cas de suspicion d'anomalies des cellules phagocytaires, les CD15 et les CD18 sont mesurés par cytométrie de flux et la chimiotaxie des neutrophiles est testée. Une analyse de la production d'espèces réactives de l'oxygène (" respiratory burst assay") par (mesuré par dihydrorhodamine 123 [DHR ou nitrobleu de tétrazolium [NBT]) peut détecter la production de radicaux oxygène pendant la phagocytose ; une absence de production est caractéristique d'une maladie granulomateuse chronique.

Si le type ou le genre d'infections évoquent un déficit du complément, la concentration sérique nécessaire pour lyser 50% des globules rouges recouverts d'Ac est évaluée. Ce test (appelé CH50) détecte les carences en fractions du complément des voies classique mais ne permet pas de dire que le complément est anormal. Un test similaire (AH50) peut être pratiqué pour détecter les carences en complément de la voie alternative.

Si l'examen ou les tests de dépistage détectent des anomalies suggérant une anomalie des lymphocytes ou des phagocytes, d'autres tests peuvent plus précisément caractériser des troubles spécifiques (voir Tableau Examens complémentaires spécifiques et avancés de l'exploration d'un déficit immunitaire).

Les techniques de séquençage des gènes sont de plus en plus utilisées pour élucider les troubles d'immunodéficience présentant des caractéristiques inhabituelles.

Diagnostic prénatal et néonatal

Un nombre croissant de déficits immunitaires primitifs peut être diagnostiqué prénatalement en utilisant un prélèvement de villosités choriales, de cellules amniotiques mises en culture ou un prélèvement de sang fœtal, mais ces tests ne sont utilisés que lorsqu'une mutation a déjà été identifiée dans la famille.

L'agammaglobulinémie liée à l'X, le syndrome de Wiskott-Aldrich, l'ataxie-télangiectasie, le syndrome lymphoprolifératif lié à l'X, toutes les formes de déficit immunitaire combiné sévère (à l'aide du "T-cell receptor excision circle test" [TREC]), et toutes les formes de la maladie granulomateuse chronique, peuvent être détectés.

La détermination du sexe par échographie peut être utilisée pour exclure les troubles liés à l'X.

3-Pronostic

Le pronostic dépend du déficit immunitaire primitif.

La majorité des patients atteints d'un déficit en Ig ou d'un déficit du complément a un pronostic favorable associé à une espérance de vie presque normale, dans la mesure où le diagnostic est précoce, dans la mesure où ces patients sont régulièrement traités et ne sont pas atteints de troubles chroniques concomitants (p. ex., pathologies pulmonaires telles qu'une dilatation des bronches).

D'autres patients immunodéprimés (p. ex., ceux qui présentent des déficits phagocytaires ou des déficits immunitaires, tels que le syndrome de Wiskott-Aldrich ou l'ataxie télangiectasie) ont un pronostic réservé ; la plupart ont besoin d'un traitement intensif et fréquent.

Certains patients immunodéprimés (p. ex., ceux qui présentent un déficit immunitaire combiné sévère [SCID]) décèdent au cours de la petite enfance, sauf si l'immunité est restaurée par une greffe. Toutes les formes de déficit immunitaire combiné sévère (SCID) pourraient être diagnostiquées à la naissance si un test des cercles d'excision générés lors du réarrangement du récepteur des cellules T (TCR réarrangement excision circles ou [TREC]) était effectué systématiquement chez les nouveau-nés. Dès qu'on suspecte un déficit immunitaire combiné sévère (SCID), véritable urgence pédiatrique, le diagnostic doit être précoce car il conditionne la survie. Si le déficit immunitaire combiné sévère est diagnostiqué (SCID) avant l'âge de 3 mois, la greffe de cellules-souches issues d'un proche apparié ou semi-apparié (haplo-identique) permet la guérison dans 95% des cas.

4-Traitement

  • Éviter les vaccins vivants et l'exposition aux infections
  • Antibiotiques et parfois chirurgie
  • Remplacement des composants immunitaires manquants

Le traitement des déficits immunitaires consiste généralement à éviter les infections, prendre en charge les infections aiguës et compenser le manque de cellules immunitaires quand cela est possible.

Prévention des infections

L'infection peut être prévenue en conseillant au patient d'éviter l'exposition environnementale et les vaccins à virus vivants (p. ex., contre la varicelle, les rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, l'herpès zoster (zona), la fièvre jaune, la polio orale, la grippe intranasale) ou le BCG. Les vaccins contre les pneumocoques, les méningocoques et Haemophilus influenzae de type b (Hib) sont les vaccins à risques spécifiques recommandés, mais leur efficacité varie en fonction de l'importance du déficit immunitaire.

Le patient à risque d'infections graves (p. ex., atteint de déficit immunitaire combiné sévère (SCID), d'une maladie granulomateuse chronique, d'un syndrome de Wiskott-Aldrich ou d'asplénie) ou d'une infection spécifique (p. ex., Pneumocystis jirovecii en cas de déficit en lymphocytes T) peut être traité par antibioprophylaxie (p. ex., 5 mg/kg triméthoprime/sulfaméthoxazole po bid).

Pour éviter la maladie du greffon contre l'hôte après transfusion, on doit utiliser des produits sanguins provenant de donneurs cytomégalovirus négatifs ; les produits doivent être filtrés pour éliminer les globules blancs et irradiés (15 à 30 Gy).

Prise en charge de l'infection aiguë

Après avoir effectué les cultures appropriées, une antibiothérapie probabiliste doit être administrée rapidement. Parfois, une intervention chirurgicale (p. ex., pour drainer un abcès) est nécessaire.

Habituellement, les infections virales autolimitées peuvent entraîner une atteinte sévère chez le patient immunodéprimé. Les antiviraux (p. ex., oseltamivir, peramivir ou zanamivir utilisé contre la grippe ; acyclovir pour l'infection par le virus herpès simplex et varicelle-zona ; la ribavirine utilisée pour les infections par le virus respiratoire syncytial ou les virus para-influenza 3) peuvent sauver la vie du patient.

Remplacement des composants immunitaires manquants

Un tel remplacement permet d'éviter l'infection. Les thérapies de substitution, qui sont utilisées dans plus d'une forme de déficit immunitaire primitif, comprennent les suivantes :

  • Les IgIV constituent un traitement de substitution efficace dans la plupart des formes de déficit en Ac. La dose habituelle est de 400 mg/kg 1 fois/mois ; le traitement est débuté avec une vitesse de perfusion faible. Certains patients ont besoin de doses plus élevées ou plus fréquentes. Les IgIV 800 mg/kg 1 fois/mois sont utiles chez certains patients présentant un déficit en Ac et ne répondant pas bien aux posologies habituelles, notamment le patient atteint d'une maladie pulmonaire chronique. Des doses élevées d'IgIV ont pour but de maintenir des taux minimaux (résiduels) d'IgG dans les limites de la normale (> 600 mg/dL).
  • Les immunoglobulines sous-cutanées peuvent être administrées au lieu des IgIV. Les immunoglobulines sous-cutanées peuvent être administrées à domicile, le plus souvent par les patients eux-mêmes. La dose habituelle est de 100 à 150 mg/kg 1 fois/semaine. Les immunoglobulines sous-cutanées et IV ayant des biodisponibilités différentes, il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose des immunoglobulines sous-cutanées si les patients recevaient précédemment immunoglobulines IV. Les réactions locales en cas d'utilisation d'immunoglobulines sous-cutanées représentent un risque, mais elles semblent induire moins d'effets secondaires systémiques.
  • La greffe de cellules-souches hématopoïétiques issues de la moelle osseuse, du sang de cordon ombilical ou du sang périphérique adulte sont efficaces dans les déficits létaux de lymphocytes T et autres déficits immunitaires. Une chimiothérapie pré greffe n'est pas nécessaire chez le patient sans lymphocytes T (p. ex., atteint de déficit immunitaire combiné sévère [SCID]). Cependant, les patients qui présentent des lymphocytes T à fonction intacte ou partiellement déficiente (p. ex., le syndrome de Wiskott-Aldrich, déficit immunitaire combiné avec fonction diminuée mais non nulle des lymphocytes T) nécessite une chimiothérapie pré greffe pour permettre la prise du greffon. Lorsqu'un donneur HLA-compatible dans la fratrie n'est pas disponible, une moelle HLA-compatible d'un parent peut être utilisée. Dans de tels cas, les lymphocytes T matures qui entraînent la maladie du greffon contre l'hôte doivent être rigoureusement éliminés de la moelle parentale avant qu'elle soit administrée. Le sang du cordon ombilical d'un frère ou d'une sœur HLA-compatible peut également être utilisé comme une source de cellules-souches. Dans certains cas, la moelle osseuse ou le sang du cordon ombilical d'un donneur sans lien de parenté peut être utilisé, mais les immunosuppresseurs sont nécessaires pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte et leur utilisation retarde la restauration de l'immunité.

La thérapie génique avec vecteur rétroviral s'est révélée efficace chez quelques patients atteints de déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X et à un déficit en adénosine désaminase, mais ce traitement n'est pas largement utilisé car certains patients ont développé une leucémie.

Points clés

Envisager un déficit immunitaire primaire si les infections sont particulièrement fréquentes ou graves, en particulier si elles se produisent chez plusieurs membres de la famille, ou si les patients présentent un muguet, des ulcères buccaux, une parodontite, ou certaines lésions de la peau.

Effectuer un examen clinique complet, dont celui de la peau, de toutes les muqueuses, des ganglions lymphatiques, de la rate et du rectum.

Commencer les tests par une NFS manuelle, des taux quantitatifs d'Ig, des titres d'anticorps, et des tests cutanés d'hypersensibilité retardée.

Sélectionner des examens complémentaires en fonction du type de déficit immunitaire suspecté (humoral, cellulaire, phagocytaire, ou complémentaire).

Tester le fœtus (p. ex., en utilisant le sang du fœtus, des prélèvements de villosités choriales, ou des cellules amniotiques cultivées) si les membres de la famille sont un déficit immunitaire connu.

Enseigner aux patients comment éviter les infections, leur administrer les vaccins indiqués et prescrire des antibiotiques prophylactiques aux patients souffrant de certains troubles.

Envisager le traitement substitutif par les immunoglobulines pour les déficits en anticorps et la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques en cas d'immunodéficiences sévères, en particulier en cas de déficits immunitaires en lymphocytes T.